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啟迪專精特新｜恒瑞源正靶向HPV18陽性實體瘤TCR-T研究成果發(fā)表于Nature Communications打印

發(fā)布時間：2024-03-19來源：藥融圈公眾號

▲ 研究成果發(fā)表于Nature Communications雜志

研究背景

宮頸癌（Cervical Cancer）是婦科常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第四位，目前國內(nèi)外對于二線化療失敗的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者尚無可推薦的治療方案。研究證實，95%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關(guān)，其中以16型和18型最為常見。此外，HPV感染還會導(dǎo)致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。HPV感染后癌變的腫瘤細(xì)胞中會持續(xù)性高表達E7病毒蛋白，此蛋白在正常組織中不表達，是TCR-T等靶向治療的優(yōu)良靶點。

研究結(jié)果

本研究中，科研團隊基于TCR逆向基因工程（Reverse Genetic Engineering of TCR，ReGET）平臺技術(shù)，成功地從一位早期多抗原自體免疫細(xì)胞治療（MASCT）獲益患者體內(nèi)克隆到靶向HPV18 E7腫瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。該患者在2011年被診斷為HPV陽性晚期轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌，經(jīng)手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療后復(fù)發(fā)。患者于2014年起，經(jīng)過多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長期緩解，截至目前已無瘤生存超過九年。該患者體內(nèi)針對HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的長期存在是該患者臨床獲益的可能原因。

▲ MASCT免疫獲益患者治療概況及免疫相應(yīng)

研究結(jié)果證實，10F04 TCR特異性識別中國人群高頻的HLA-II分子HLA-DRB1*09:01遞逞的HPV18 E7抗原肽，在體外和小鼠模型中均展現(xiàn)了強大的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，10F04 TCR可同時介導(dǎo)CD4+和CD8+T細(xì)胞中實現(xiàn)對抗原陽性腫瘤細(xì)胞的識別和直接殺傷，并釋放IFNγ, TNFα, IL2, Granzyme B等抗腫瘤細(xì)胞因子，進一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并促進TCR-T細(xì)胞的擴增。同時，激活的TCR-T細(xì)胞分泌的IFNγ細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)腫瘤表面HLA分子的表達上調(diào)，使其對TCR-T的識別更加敏感。近年來，越來越多的臨床研究結(jié)果表明，CD4+腫瘤識別T細(xì)胞在腫瘤治療中起到關(guān)鍵性的作用，通過直接殺傷，輔助CD8+T細(xì)胞的殺傷和長期存續(xù)，以及分泌細(xì)胞因子等途徑調(diào)動DC，巨噬細(xì)胞等固有免疫系統(tǒng)實現(xiàn)針對腫瘤的抗腫瘤作用。本研究報道的10F04 TCR分子可實現(xiàn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的同時激活并能分泌多種細(xì)胞因子；同時，本研究也對人類蛋白質(zhì)組和主要HLA分子進行了交叉識別驗證，未發(fā)現(xiàn)10F04TCR任何脫靶風(fēng)險。

▲ 10F04 TCR-T細(xì)胞臨床前藥效

后續(xù)進展

目前，HRYZ-T101產(chǎn)品已獲得CDE批準(zhǔn)用于HPV18陽性實體瘤的治療，I期注冊臨床試驗已完成首例患者回輸。

參考文獻

Long, J. et al. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice. Nature Communications 15, 2271 (2024).

關(guān)于TCR

T 細(xì)胞受體 (T cell receptor, TCR)分子可以同時識別細(xì)胞膜表面和細(xì)胞內(nèi)幾乎所有腫瘤細(xì)胞抗原，與嵌合抗原受體（CAR）分子相比在實體瘤治療方面具有更大的優(yōu)勢和潛力。2022年，Immunocore公司的全球首個TCR融合CD3抗體的蛋白藥物（Tebentafusp）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療葡萄膜黑色素瘤。2024年8月，Adaptimmune Therapeutics公司的全球首款針對實體瘤的TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品（Afami-cel）也將獲得美國FDA的上市申請（BLA）批準(zhǔn)，用于治療滑膜肉瘤。

關(guān)于恒瑞源正

啟迪漕河涇科技園區(qū)企業(yè)——恒瑞源正生物科技有限公司是由江蘇恒瑞醫(yī)藥集團及深圳源正細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)有限公司于2015年合資創(chuàng)立的一家聚焦細(xì)胞基因治療（CGT）的生物醫(yī)藥企業(yè)。公司專注于實體瘤免疫治療，開發(fā)了基于腫瘤特異性T細(xì)胞受體（TCR）和多靶點自體免疫細(xì)胞（MASCT）等多個產(chǎn)品管線。其中，MASCT- I為全球首個獲得IND批準(zhǔn)的雙重免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，已進入II期臨床階段；通過公司自主研發(fā)的ReGET平臺孵化的首個TCR-T產(chǎn)品HRYZ-T101也已經(jīng)獲得IND批準(zhǔn)，進入了I期臨床階段。ReGET平臺可以持續(xù)孵化基于亞洲人群HLA分型的全球首創(chuàng)的TCR分子，解決了TCR產(chǎn)品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問題。公司最新布局的TCR融合蛋白產(chǎn)品進一步解決了細(xì)胞治療“現(xiàn)貨化”的問題，大大提高了藥物的可及性，有望造福更多中國實體瘤患者。公司在主營業(yè)務(wù)擁有超過60項核心專利，并在中國，美國，歐盟，日本等多個國家和地區(qū)獲得授權(quán)。